Trang chủ » Chuyên đề tâm thần » Dược lý lâm sàng

Mở rộng vai trò của thuốc chống loạn thần trong rối loạn lưỡng cực

I.       GIỚI THIỆU

Rối loạn lưỡng cực là một trong những rối loạn phức tạp về triệu chứng trong tâm thần. Sự hiện diện của nhiều giai đoạn của rối loạn với những biểu hiện khác nhau trong mỗi giai đoạn làm cho rối loạn này gặp nhiều khó khăn trong chẩn đoán và điều trị. Cho đến hiện nay, những nghiên cứu và thuốc tập trung cho rối loạn lưỡng cực vẫn còn ít. Khó khăn này ngày nay đang thay đổi vì một số lý do.

Trước tiên, nhiều nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra rằng rối loạn lưỡng cực này thường gặp hơn trước đây chúng ta nghĩ. Thứ hai, tỷ lệ bệnh và tử vong của rối loạn này ngày nay được hiểu biết tốt cũng như nhu cầu cần thiết điều trị duy trì lâu dài để cải thiện triệu chứng. Sau cùng, có nhiều cách điều trị mới phù hợp và người thầy thuốc có khả năng quản lý điều trị tốt các giai đoạn khác nhau của rối loạn. Khi những ý kiến lâm sàng mở rộng, kỹ năng can thiệp đang trở thành một quá trình phức tạp hơn. Ơ rối loạn lưỡng cực thường dùng đa trị  liệu, tối ưu hoá việc kết hợp thuốc cho mỗi bệnh nhân để đạt nhiều thuận lợi cho tiên lượng. Hơn nữa, tác dụng phụ của mỗi thuốc phải được xem xét để sự phục hồi cơ thể và tinh thần được tốt đẹp.

II.           TẦN SUẤT RỐI LOẠN LƯỠNG CỰC:

Rối loạn lưỡng cực chưa được nhận biết đầy đủ và ngay cả khi nhận ra vẫn không được điều trị đầy đủ. Trong nghiên cứu > 85.000 hộ gia đình tại Mỹ, tỷ lệ rối loạn lưỡng cực I và II ở người > 18 tuổi là 3,4% [1]. Khi điều chỉnh những người không trả lời dựa theo những biến số nhân khẩu học, tỷ lệ này là 3,7%. Dụng cụ điều tra trong nghiên cứu là câu hỏi rối loạn khí sắc – Mood Disorder Questionnaire [2]. Chỉ có 19,8% mẫu nghiên cứu cho rằng họ đã được chẩn đoán là rối loạn lưỡng cực trước đó. 31,2% cho rằng đã được chẩn đoán trầm cảm đơn cực, 49% không được chẩn đoán hoặc rối loạn lưỡng cực I hoặc rối loạn lưỡng cực II. Những số liệu này phản ánh sự lo lắng thiếu chẩn đoán rối loạn lưỡng cực đúng tại Mỹ. 

III.        SUY GIẢM HOẠT ĐỘNG

Ngoài những khó khăn cảm xúc và hành vi của bệnh nhân rối loạn lưỡng cực, cũng có nhiều khó khăn hoạt động gặp trong nhóm bệnh nhân này. Trong một cuộc điều tra 3059 người, những người rối loạn lưỡng cực I hoặc II đã gặp nhiều khó khăn trong thao tác công việc, hoạt động xã hội / giải trí và phản ứng xã hội / gia đình so với những người khác. Phụ nữ bị rối loạn này chịu nhiều khó khăn trong xã hội và cuộc sống gia đình trong khi nam giới ghi nhận có nhiều khó khăn liên quan đến luật pháp như phạm pháp bị bắt giam và tù tội [3].

IV.         BỆNH PHỐI HỢP

Có tỷ lệ cao bệnh phối hợp ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực. Calabrese và CS [3] tìm thấy trong một cuộc điều tra cộng đồng, người được chẩn đoán rối loạn lưỡng cực I hoặc II có tỷ lệ lo âu cao hơn nhóm chứng (30% so với 6%) và cơn hoảng loạn (18% so với 4%). Những bệnh cơ thể kèm theo được ghi nhận nhiều hơn: người bị rối loạn lưỡng cực có tỷ lệ bị migrain cao (24% so với 11%); hen suyển (17% so với 10%) cũng như dị ứng (42% so với 29%). Chen và Dilsaver [4] nhận thấy tỷ lệ rối loạn hoảng loạn cao ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực (20,8%) so với những người trầm cảm đơn cực (10%) hay người khác (0,8%). Trong một nghiên cứu Cohort 288 bệnh nhân ngoại trú rối loạn lưỡng cực I hoặc II [5] 65% bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán trên trục I. Tỷ lệ lo âu là 42% và rối loạn ăn uống được ghi nhận là 5%. Lạm dụng chất chiếm 42%. Tỷ lệ bệnh phối hợp được so sánh trong rối loạn lưỡng cực I và II. Bệnh phối hợp trong cuộc đời và hiện tại trên trục I đi kèm với tuổi khởi phát bệnh với triệu chứng cảm xúc sớm hơn. Bệnh phối hợp hiện tại trên trục I làm gia tăng chu kỳ bệnh và độ nặng của bệnh.

Tỷ lệ lạm dụng chất khá cao ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực, tỷ lệ này có thể cao hơn được quan sát trong 1 vài rối loạn khác trên trục I [6]. Sự hiện diện lạm dụng chất làm rắc rối điều trị và làm tiên lượng xấu hơn. Chengappa và CS [7] cho rằng 57,8% bệnh nhân rối loạn lưỡng cực I lạm dụng chất hay lệ thuộc ma túy và/hoặc rượu. Ơ nhóm bệnh nhân rối loạn lưỡng cực II tỷ lệ này là 39%. Trong một nghiên cứu hồi cứu 267 bệnh nhân rối loạn lưỡng cực ngoại trú [6] tỷ lệ mắc bệnh nghiện rượu suốt đời cao ở nhóm bệnh nhân nam (49%) so với nữ (29%). Sự khác biệt giới tính này cũng được tìm thấy trong dân số chung. Mặc dù tỷ lệ tăng ở nam, tuy nhiên tỷ lệ nguy cơ cũng cao ở nữ (Odd ratio = 7,35) so với ở nam (Odd ratio = 2,77) so với dân số chung.    

V.            DIỄN TIẾN ĐIỀU TRỊ:

1.      Lithium:

John Cade, một nhà nghiên cứu Uc, báo cáo tác dụng chống gây hấn của Lithium năm 1949 [8]. Mặc dù đã có nhiều thuốc mới khác nhau, Lithium được FDA chấp nhận năm 1971, vẫn có vai trò trung tâm trong điều trị rối loạn lưỡng cực [9]. Số liệu nghiên cứu cho thấy Lithium được dùng trong điều trị rối loạn lưỡng cực ngắn hạn và dài hạn. Lithium cũng có vai trò khá đặc biệt cho rối loạn lưỡng cực, nó làm tăng tác dụng chống trầm cảm của thuốc chống trầm cảm trong điều trị trầm cảm kháng trị. Tuy nhiên, Lithium không dung nạp ở nhiều người vì tác dụng phụ như run tư thế, nhược giáp, rối loạn điện giải, độc thận, tác dụng lên hệ thần kinh trung ương khác. Do phổ điều trị của Lithium hẹp, tầm soát đều đặn nồng độ Lithium huyết thanh nên làm để duy trì ở mức 0,7 – 1,1 mEq/l.    

2.      Thuốc chống động kinh:

Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả của thuốc chống động kinh trong hưng cảm gồm Carbamazépine và Valproic acid. Tuy nhiên cả 2 thuốc chống động kinh cổ điển này mang lại nhiều tác dụng phụ.

2.1.   Carbamazépine:

Carbamazépine làm giảm bạch cầu hạt và thiếu máu không tái tạo và đòi hỏi kiểm tra huyết học đều đặn. Nhiều tương tác thuốc liên quan men Cytochrome P450 3A4 ở gan. Dược động học của nhiều thuốc chống động kinh và thuốc hướng thần khác giảm hiệu quả điều trị và tác dụng lâm sàng khi phối hợp thuốc khác. Thuốc ngừa thai đường uống có thể bị giảm tác dụng bởi Carbamazépine, tăng nguy cơ có thai ngoài kế hoạch, đặc biệt với những thuốc này tỷ lệ có thai bất thường bao gồm cột sống chẻ đôi (spina bifida).

2.2.   Valproic acid:

Là thuốc chống động kinh duy nhất được FDA chấp nhận điều trị rối loạn lưỡng cực tại Mỹ. Thuốc này cũng gây ra khiếm khuyết ống thần kinh (neural tube defect) và bất thường thai khác. Valproic acid kết hợp thuốc chống loạn thần trong cơn hưng cảm cấp và điều trị duy trì lâu dài. Trong quá khứ, Valproate làm độc gan và viêm tụy [11]. Tuy nhiên, những tác dụng này được quan sát ở trẻ em nhiều hơn ở người lớn.

2.3.   Lamotrigine:

Là thuốc chống động kinh gần đây nhất được chấp thuận điều trị rối loạn lưỡng cực và đặc biệt có ích trong điều trị cơn trầm cảm đi kèm rối loạn lưỡng cực [12]. Tuy nhiên, điều chỉnh thuốc nên tăng từ từ do có nhiều nguy cơ xuất hiện ban đỏ như hội chứng Stevens – Johnson [13].

2.4.   Thuốc chống động kinh khác:

 Thuốc chống động kinh khác có ích trong rối loạn lưỡng cực gồm Oxcarbazépine [14]. Nghiên cứu có kiểm soát với Gabapentin và Topiramate không tìm thấy tác dụng chống hưng cảm rõ ràng so với placebo.   

3.      Thuốc chống loạn thần không điển hình:

Thuốc chống loạn thần cổ điển đã được sử dụng điều trị rối loạn lưỡng cực lâu dài và tìm thấy có hiệu quả đối với một số triệu chứng đi kèm rối loạn [15]. Hơn 4 năm trước, những thử nghiệm có kiểm chứng cho thấy thuốc chống loạn thần không điển hình có hiệu quả trong điều trị hưng cảm. Thuốc có đặc tính ổn định khí sắc có hay không có triệu chứng loạn thần bởi nhiều lý do:

-             Nhiều thuốc ổn định khí sắc cổ điển có nhiều tác dụng phụ làm giới hạn việc sử dụng thuốc trong lâm sàng cho một số bệnh nhân.

-             Đa trị liệu được dùng như chuẩn mực trong chăm sóc bệnh nhân rối loạn lưỡng cực.

-             Rối loạn lưỡng cực có nhiều thành phần khí sắc, hành vi và nhận thức khác nhau. Mỗi thuốc chống loạn thần không điển hình có 1 đặc tính dược lý duy nhất và vì thế cho thấy tác dụng điều trị khác nhau trên những triệu chứng đặc biệt.

-             Triệu chứng loạn thần chiếm một tỷ lệ đáng kể ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực và việc sử dụng thuốc chống loạn thần là cần thiết trong việc ổn định bệnh nhân đó.

3.1.    Clozapine:

Có bằng chứng cho rằng thuốc có hiệu quả trong rối loạn lưỡng cực và có ích trong điều trị những trường hợp kháng trị [16, 17]. Tuy nhiên, tác dụng phụ rất cao và nguy cơ giảm bạch cầu hạt đòi hỏi kiểm tra công thức máu hàng tuần. Những tác dụng phụ khác gồm tăng cân, tiểu đường, rối loạn lipid máu, co giật, buồn ngủ, hạ huyết áp và tăng tiết nước bọt.

3.2.    Olanzapine:

Olanzapine là thuốc chống loạn thần không điển hình đầu tiên được chấp nhận vào cuối năm 2000 điều trị cơn hưng cảm cấp dựa vào 2 thử nghiệm có kiểm soát – so sánh với placebo

-         Nghiên cứu của Tohen và CS [18], Olanzapine cải thiện hơn so với placebo trong cơn hưng cảm cấp được đo lường qua Thang Young Mania Rating Scale – YMRS. Sau 3 tuần, tỷ lệ đáp ứng đối với Olanzapine là 48,6% so với 24,2% ở nhóm placebo.

-         Trong nghiên cứu có kiểm chứng so sánh với placebo 4 tuần, Olanzapine cũng thấy có hiệu quả hơn placebo [19]. Ngoài tỷ lệ đáp ứng cao hơn hẳn, bệnh nhân dùng Olanzapine có tỷ lệ ổn định khí sắc cao (euthymia). Kế tiếp, Olanzapine cũng thấy có ích như một thuốc điều chỉnh ở bệnh nhân có đáp ứng một phần với Valproate hay Lithium [20].

3.3.    Risperidone:

Risperidone cũng có hiệu quả như thuốc đơn trị liệu điều trị hưng cảm cấp. Risperidone 6mg so với Haloperidol 10mg hoặc với Lithium trong 28 ngày trong một nghiên cứu mù đôi [21]. Tất cả thuốc đều cùng một hiệu quả. Trong một nghiên cứu mở 541 bệnh nhân, Risperidone có hiệu quả như 1 thuốc phối hợp. Bệnh nhân có rối loạn lưỡng cực hoặc rối loạn cảm xúc phân liệt loại lưỡng cực hoặc trong giai đoạn hưng cảm. Risperidone phối hợp với thuốc điều hoà khí sắc cho bệnh nhân lúc vào nghiên cứu. Cải thiện được ghi nhận trên thang YMRS và thang trầm cảm Hamilton. Yatham và CS [23] cũng ghi nhận khi phối hợp Risperidone với thuốc điều hòa khí sắc làm giảm điểm số trên thang YMRS. Dựa vào nghiên cứu này, FDA chấp nhận Risperidone dùng đơn trị liệu và điều trị phối hợp trong cơn hưng cảm cấp vào cuối năm 2003.

3.4.    Quetiapine:

Quetiapine được chấp nhận điều trị hưng cảm cấp vào tháng 01/2004 dựa trên 2 nghiên cứu có kiểm chứng.

-         Jones và Huizar [24] phân tích số liệu từ nghiên cứu đơn trị liệu mù đôi có kiểm chứng placebo trong 12 tuần ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực I cơn hưng cảm (N= 604), liều Quetiapine lên đến 800mg, trung bình 600mg/ngày. Cải thiện có ý nghĩa so với placebo được quan sát sớm vào ngày thứ 4.

-         Nghiên cứu của Paulsson và Huizar [25], Quetiapine có hiệu quả hơn placebo trong điều trị cơn hưng cảm cấp ở liều 400 – 800mg, tỷ lệ đáp ứng ở ngày 21 là 53,3% so với nhóm placebo là 27,4%; tỷ lệ đáp ứng với Quetiapine ở ngày thứ 84 là 72% so với 41,1% ở nhóm dùng placebo. Quetiapine cũng có hiệu quả cao hơn placebo như thuốc điều trị hỗ trợ trong cơn hưng cảm cấp. Sachs và CS [26] thấy phối hợp Quetiapine và Lithium hoặc với Divalproex có tỷ lệ đáp ứng cao hơn dùng thuốc điều hòa khí sắc một mình, giảm điểm 50% trên thang YMRS so với 32,6% trong nhóm dùng placebo và điều hòa khí sắc. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm chứng placebo Quetiapine chứng tỏ hồi phục thật sự khi phối hợp Divalproex ở thanh thiếu niên bị hưng cảm cấp [27]. Quetiapine tăng đến liều 450mg và tỷ lệ đáp ứng là 87% trong nghiên cứu phối hợp với Divalproex so với 53% ở nhóm Cohort Divalproex phối hợp với placebo, không đạt đến mức hồi phục. 

3.5.     Ziprasidone:

Ziprasidone cũng có hiệu quả điều trị hưng cảm cấp trong nghiên cứu có kiểm chứng 3 tuần [28] liều Ziprasidone  từ 40 – 80mg 2 lần /ngày, trung bình 128mg/ngày. Tuy nhiên, Ziprasidone cũng có thể gây ra hưng cảm [29,30]. Điều này liên quan đến đặc tính tái hấp thu serotoninergic và noradrenergic. Thử nghiệm có kiểm chứng placebo thứ 2 cũng khẳng định hiệu quả Ziprasidone trong hưng cảm và đang chờ sự chấp thuận của FDA.

3.6.    Aripiprazole:

Aripiprazole, thuốc chống loạn thần không điển hình gần đây nhất được giới thiệu trong 2 hay 3 nghiên cứu cho thấy có hiệu quả trong cơn hưng cảm cấp hoặc giai đoạn hỗn hợp so với placebo [32]. Liều của Aripiprazole từ 15 – 30mg, tỷ lệ đáp ứng là 40% so với 19% dùng placebo. Thuốc này cũng đang chờ sự chấp thuận của FDA.

VI.         THUẬN LỢI CỦA THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN KHÔNG ĐIỂN HÌNH:

Thuốc chống loạn thần không điển hình có nhiều thuận lợi hơn thuốc chống loạn thần cổ điển. Chúng có xu hướng hoạt động mở rộng hơn so với thuốc cổ điển. So với thuốc chống loạn thần cổ điển, thuốc có cùng hiệu quả trong điều trị bệnh nhân tâm thần phân liệt có triệu chứng dương tính như ảo giác, hoang tưởng [33]. Thuốc chống loạn thần không điển hình có hiệu quả trong điều trị triệu chứng âm tính như thu rút xã hội và cảm xúc phẳng lặng và giúp cải thiện hoạt động nhận thức hơn thuốc cổ điển. Nói chung, thuốc chống loạn thần không điển hình có tác dụng phụ thấp hơn, mặc dù tác dụng phụ khác nhau giữa các thuốc. Do những yếu tố này, việc tuân thủ điều trị có khuynh hướng cao hơn ở nhóm thuốc chống loạn thần không điển hình.

Như với tâm thần phân liệt, thuốc chống loạn thần không điển hình có tác dụng tương tự chống hưng cảm trong thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng (nghiên cứu mù đơn 3 tuần so với placebo). Thuốc làm giảm số điểm YMRS 50% ở ½ bệnh nhân sau 3 tuần. Điểm trung bình trên tổng điểm YMRS là 10.30 đối với Olanzapine; 13.15 cho Risperidone; 13.45 cho Quetiapine; 11.75 cho Ziprasidone và 10.30 cho Aripiprazole. Trong nghiên cứu 12 tuần, thuốc chống loạn thần không điển hình giảm điểm YMRS là 17,2 với Olanzapine và 17,5 với Quetiapine. Liều trung bình trong thử nghiệm lâm sàng đối với hưng cảm là Olanzapine 15,6mg/ngày; Quetiapine 500mg/ngày; Risperidone 4,5mg/ngày; Ziprasidone 130mg/ngày và Aripiprazole 28mg/ngày. Vì thế liều hiệu quả cho hưng cảm cấp của thuốc chống loạn thần không điển hình khá tương đương trong tâm thần phân liệt giai đoạn cấp.

VII.     NGUY CƠ/ TIỆN ÍCH CỦA THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN KHÔNG ĐIỂN HÌNH:

Trái với tác dụng điều trị chung của thuốc chống loạn thần không điển hình, tác dụng phụ khác nhau giữa các nhóm và giúp phân biệt giữa các thuốc với nhau. Can thiệp lâm sàng đúng đòi hỏi tình trạng ổn định tâm thần tối đa đạt được, trong khi tình trạng sức khỏe toàn thân của bệnh nhân không bị ảnh hưởng trong quá trình điều trị.

1.1.    Béo phì:

Béo phì hiện nay là 1 trong những vấn đề sức khỏe quan trọng tại Mỹ và tỷ lệ béo phì tiếp tục gia tăng [34,35]. Chỉ số béo phì được sử dụng dựa trên BMI (Body Mass Index). Những yếu tố như khối lượng cơ quá nhiều hoặc phù sẽ làm tăng BMI và đưa đến ước lượng quá mức khối lượng mỡ. Một người có BMI ³ 25kg/m2 được xem là quá cân (overweight) trong khi BMI ³ 30kg/m2 đựơc xem là béo phì. Nhiều bệnh lý thường đi kèm với tăng cân. Đó là cao huyết áp, bệnh tim mạch, bệnh mạch máu não, tiểu đường, nhiều loại ung thư và viêm khớp. Do vậy, tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong có thể do ảnh hưởng trực tiếp hay gián tiếp của béo phì [36,38].

Hiệp Hội Tim Mạch Hoa Kỳ xem béo phì như yếu tố nguy cơ chính trong bệnh động mạch vành [39] và tăng BMI có liên quan đến nguy cơ bệnh mạch vành ở bệnh nhân nam 40 – 75 tuổi [40]. Nguy cơ tương đối bệnh mạch vành trong nghiên cứu này là 1,72 ở bệnh nhân có BMI 25 – 28,9. Yếu tố nguy cơ tăng 2,61 ở nam có BMI 29.0 – 32.9. Nếu BMI ³ 33 thì yếu tố nguy cơ tăng 3,44.

Béo phì đi kèm với một vài bệnh ung thư như ung thư vú [41], ung thư đại trực tràng [42] và nhiều bệnh khác. Calle và CS [43] thực hiện nghiên cứu tiền cứu trong 16 năm ở 900.000 người trưởng thành chưa bị ung thư tại Mỹ nhận thấy: nhiều bệnh ung thu khác nhau đi kèm với BMI tăng gồm carcinoma thực quản, đại tràng và trực tràng, gan, túi mật, tụy, thận, lymphoma non-Hodgkin và đa u tủy. Có khuynh hướng kết hợp béo phì với ung thư dạ dày và tiền liệt tuyến ở bệnh nhân nam; cũng như có khuynh hướng kết hợp béo phì với carcinoma vú, tử cung, cổ tử cung và buồng trứng ở nữ. Khoảng 14% tử vong ở nam và 20% tử vong ở nữ do ung thư có liên quan đến béo phì.

Tăng cân có liên quan đến tự đánh giá thấp bản thân và có hình ảnh tiêu cực về mình ngay cả ở người không có bệnh tâm thần. Ơ người có bệnh tâm thần mãn luôn chịu sự sĩ nhục và giảm sự tự trọng do đó béo phì khó kiểm soát hơn. Tránh né hệ thống chăm sóc sức khỏe có thể do bối rối hoặc sợ bị chỉ trích bởi nhân viên y tế. Tỷ lệ béo phì cao hơn ở bệnh nhân có vấn đề tâm thần mãn do yếu tố dinh dưỡng, tự chăm sóc kém, lối sống ngồi yên một chỗ, thiếu sự tự trọng hoặc tình trạng kinh tế xã hội thấp. Bệnh nhân rối loạn lưỡng cực có tăng cân hơn chuẩn [44]. Trong nghiên cứu của Fagiolini và CS [45] cho rằng 68% bệnh nhân rối loạn lưỡng cực có tăng cân lúc vào nghiên cứu. Bệnh nhân tâm thần phân liệt cũng có vấn đề với béo phì [46] và tăng cân kết hợp với chất lượng cuộc sống thấp và giảm cảm giác hạnh phúc. Mặc dù nhiều thuốc chống loạn thần không điển hình có liên quan với tăng cân [48]. Clozapine và Olanzapine gây tăng cân nhiều nhất [49,50].

Hummer và CS [51] tìm thấy 36% bệnh nhân dùng Clozapine tăng cân > 10% trọng lượng cơ thể vào cuối năm thứ nhất điều trị. Bustillo và CS [52] cho rằng bệnh nhân dùng Clozapine tăng trung bình 7% cân nặng trong 1 năm điều trị so với 1% bệnh nhân dùng Haloperidol. Theo Allison và CS [53] thì tỷ lệ tăng cân ở bệnh nhân dùng Olanzapine tương tự như dùng Clozapine. Trong nghiên cứu 81 bệnh nhân, tăng cân trung bình sau 10 năm dùng Olanzapine là 4,15kg so với 4,45kg dùng Clozapine. Trong nghiên cứu khác, bệnh nhân dùng Risperidone tăng 2,92kg, còn dùng Ziprasidone tăng không đáng kể 0,04kg. Theo nghiên cứu của Bobes và CS [54] tăng cân được xem như bất lợi ở 74,5% bệnh nhân dùng Olanzapine; 53,4% dùng Risperidone và 40% dùng Haloperidol. Mặc dù tăng cân đi kèm với dùng Quetiapine nhưng ít được so sánh với Olanzapine hay Clozapine [55]. Không ngạc nhiên lắm khi tăng cân thì tỷ lệ tuân thủ điều trị cũng giảm. Điều này được báo cáo trong nghiên cứu của Weider và CS [56], bệnh nhân bị béo phì bỏ bớt thuốc hoặc ngưng thuốc thường gặp hơn.

1.2.    Hội chứng chuyển hóa:

Khái niệm “hội chứng chuyển hóa” đã phát triển gần đây trong một cố gắng sắp xếp theo giới tính, hormon và lối sống ảnh hưởng đến bệnh nhân nhiều [57]. Hội chứng chuyển hóa gồm kháng insulin và tăng insulin /máu tìm thấy ở bệnh nhân tiểu đường không lệ thuộc insulin [58]. Ngoài ra, rối loạn chuyển hóa lipid, tăng huyết áp, béo phì và xơ vữa động mạch thường thấy trong hội chứng này [59,60]. Bệnh nhân bị rối loạn tâm thần mãn tính gia tăng nguy cơ bị hội chứng chuyển hóa và tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do bệnh. Bệnh nhân nên hạn chế nguy cơ này bằng cách điều chỉnh lối sống và hạn chế thuốc gây ra hội chứng này. Clozapine và Olanzapine là những thuốc chống loạn thần không điển hình làm cho bệnh nhân có nguy cơ cao nhất bị hội chứng này, tác động lên cả cân nặng và điều hòa glucose.

Thuốc chống loạn thần cổ điển và không điển hình làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường [61]. Thuốc chống loạn thần có thể tương tác với protein chuyên chở glucose [62] và điều này giúp giải thích tác dụng tăng đường huyết của 1 số thuốc chống loạn thần. Có nhiều báo cáo về việc tăng đường huyết của thuốc chống loạn thần với nhiều mức độ khác nhau, nhưng Clozapine và Olanzapine được báo cáo nhiều nhất. Vì thế, người thầy thuốc nên lưu ý đặc biệt đến 2 thuốc này. Cả 2 thuốc này làm tăng cân và điều này có thể giải thích một phần lí do rối loạn điều hoà glucose. Tuy nhiên, có khi tăng đường huyết mà không có tăng cân.

Theo Newcomer và CS [63], test dung nạp glucose dùng cho bệnh nhân tâm thần phân liệt điều trị với Clozapine, Olanzapine, Risperidone hay thuốc chống loạn thần không điển hình khác và kết quả này được so sánh với test ở nhóm kiểm chứng người bình thường. Bệnh nhân dùng Olanzapine có mức đường huyết tăng kéo dài so với bệnh nhân dùng thuốc chống loạn thần cổ điển và nhóm chứng bình thường. Clozapine làm tăng nồng độ glucose trong test nhanh (fasting) và điểm cuối (end point) so với thuốc chống loạn thần cổ điển và nhóm chứng. Không có khác biệt có ý nghĩa giữa bệnh nhân dùng Risperidone và chống loạn thần cổ điển. Tuy nhiên, bệnh nhân dùng Risperidone làm tăng đường huyết trong test nhanh và sau ăn so với nhóm chứng. Thuốc làm tăng nồng độ insulin, có khiếm khuyết trong độ nhạy cảm mô tụy hơn là bài tiết insulin. Gianfrancesco và CS [64] nghiên cứu ở bệnh nhân rối loạn khí sắc và cho rằng Olanzapine (không có ở Risperidone) làm gia tăng nguy cơ khởi phát tiểu đường mới. Odd ratio ở nhóm dùng Olanzapine là 4.29. Trong thử nghiệm lâm sàng so sánh Olanzapine và Valproate ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực, 1 bệnh nhân dùng Olanzapine chết vì tiểu đường nhiễm ketoacidosis [65]. Cũng có vài trường hợp tử vong do tăng đường huyết liên quan đến Olanzapine [66]. Clozapine được chú ý đến nguy cơ tiểu đường tăng dần. Trong nghiên cứu 5 năm, tỷ lệ tiểu đường tăng đến 36,6% vào lúc kết thúc nghiên cứu [67]. Gia tăng đáng kể trong cân nặng và lipid cũng xảy ra.

1.3.    Tăng prolactin máu:

Tăng prolactin đi kèm với sử dụng thuốc chống loạn thần và xảy ra với thuốc chống loạn thần cổ điển thường thấy. Tăng prolactin liên quan đến tác dụng phụ lâu dài và ngắn hạn. Tuy nhiên, kể từ khi xét nghiệm này không được sử dụng thường quy, bác sĩ có thể nhận ra mối liên hệ giữa tăng prolactin và tác dụng phụ của chống loạn thần. Ngoài ra, một số tác dụng phụ được tích lũy và xảy ra trong nhiều năm. Di chứng lâu dài có thể không được nhận biết.

Risperidone là thuốc chống loạn thần không điển hình làm tăng prolactin nhiều nhất, xảy ra ở liều cao. Trong nghiên cứu pooled data, Risperidone làm tăng prolactin hơn Halopéridol hoặc Olanzapine [68]. Kinon và CS [69] cũng tìm thấy nồng độ prolactin tăng ở bệnh nhân dùng Risperidone và 48% bệnh nhân nữ có bất thường kinh nguyệt.

Tăng prolactin có thể có trong nhiều tác dụng phụ như giảm libido, rậm lông ở phụ nữ, tiết sữa, vú to đàn ông hoặc vú căng (breast engorgement). Phụ nữ bị bất thường kinh nguyệt và vô kinh, tiết sữa, xáo trộn điều hòa hoạt động buồng trứng và vô sinh. Đàn ông bị rối loạn tình dục như xáo trộn cương dương,  xáo trộn phóng tinh và sinh tinh trùng. Người thầy thuốc nên hỏi trực tiếp về tác dụng phụ này ở bệnh nhân dùng thuốc có làm tăng prolactin kể từ khi họ dùng thuốc và bệnh nhân khó nói về vấn đề này.

Loãng xương cũng gặp khi tăng prolactin kéo dài [70]. Becker và CS [71] theo dõi bệnh nhân nữ tiền mãn kinh ít nhất 2 năm được dùng Risperidone hoặc Olanzapine thấy bệnh nhân dùng Risperidone có nồng độ prolactin cao hơn. Có bằng chứng giảm tỷ trọng xương ở bệnh nhân dùng Risperidone và tăng nguy cơ gãy xương.

1.4.    Bất thường chuyển hóa lipid:

Bất thường chuyển hóa lipid xảy ra ở thuốc chống loạn thần cổ điển [72], có khuynh hướng làm tăng triglycerid máu. Cũng như với tăng cân và tăng đường huyết, Clozapine và Olanzapine gây xáo trộn lipid. Wirshing và CS [73] ghi nhận 1/3 bệnh nhân dùng Clozapine hoặc Olanzapine có biểu hiện lâm sàng của tăng lipid máu. Meyer [74] cũng tìm thấy Olanzapine làm tăng triglycerid và cholesterol máu.

1.5.    Tác dụng tim mạch:

Trong thử nghiệm lâm sàng đầu tiên của Ziprasidone, người ta đã lưu ý thuốc làm QTc dài. Nhìn chung, Ziprasidone an toàn ở liều điều trị. Tuy nhiên, có tình huống lâm sàng làm tăng nguy cơ QTc dài và lưu ý ở trường hợp này. Ví dụ trong 1 báo cáo dùng quá liều thuốc Bupropion và Ziprasidone làm QRS rộng và QTc dài và cần kiểm tra tim mạch bắt buộc trong 80 giờ sau uống thuốc [75]. Hiện nay, kể từ khi Ziprasidone có dạng tiêm bắp thì nên cẩn thận khi uống hay tiêm bắp trong  những trường hợp có nguy cơ cao [76].

      

1.6.    Triệu chứng ngoại tháp (EPS)

Thuốc chống loạn thần cổ điển có khuynh hướng bị triệu chứng ngoại tháp nhiều nhất gồm loạn trương lực cơ cấp, bồn chồn đứng ngồi không yên (akathisia) và loạn vận động muộn. Tuy nhiên vẫn có 1 số thuốc chống loạn thần không điển hình gây ra triệu chứng vận động. Trong nghiên cứu so sánh Quetiapine và Risperidone trong nhiều rối loạn loạn thần hỗn hợp, Quetiapine ít gây rối loạn vận động hơn Risperidone [77]. Liều trung bình của Risperidone là 4,4mg /ngày và Quetiapine là 318mg /ngày. Risperidone, Olanzapine và Ziprasidone làm tăng triệu chứng ngoại tháp liên quan đến liều lượng; tuy nhiên Quetiapine gây ra triệu chứng ngoại tháp không đáng kể qua mọi liều [78]. Aripiprazole không có tác dụng phụ parkinson so với placebo nhưng gây ra bồn chồn đứng ngồi không yên khi thử nghiệm lâm sàng ngắn hạn [79].

VIII.  TÓM TẮT VÀ KẾT LUẬN:

Rối loạn lưỡng cực là 1 trong những rối loạn có biểu hiện lâm sàng và điều trị phức tạp. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao, rối loạn này vẫn còn chưa được nhận biết và điều trị thích hợp. Nhiều thuốc mới đã được dùng điều trị trong nhiều năm qua. Do đó, nhà lâm sàng có nhiều chọn lựa điều trị phù hợp hơn. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng thuốc chống loạn thần không điển hình có hiệu quả lâm sàng trong rối loạn cấp và điều trị lâu dài. Không có bằng chứng một số thuốc đặc biệt có hiệu quả hơn thuốc khác. Thuốc chống loạn thần không điển hình khác biệt về tác dụng phụ. Người thầy thuốc nên phân tích nguy cơ / tiện ích cho mỗi bệnh nhân. Những vấn đề như tăng cân, tiểu đường, tăng lipid máu, tăng prolactin máu, triệu chứng ngoại tháp và bất thường tim mạch phải được xem xét khi can thiệp lâm sàng. Thuốc có hiệu quả điều trị cao nhất mà ít tác dụng phụ nên được lựa chọn.
 
The Expanding Role of antipsychotic Pharmacotherapy in Bipolar Disorder CME
Authors: Henry A. Nasrallah, MD; Martin L. Korn, MD. February 25, 2004.
 

Người dịch: BS Nguyễn Nguyên Thục Minh, BS điều trị khoa nội trú nữ
Tags: