Trang chủ » Chuyên đề tâm thần » Dược lý lâm sàng

Tổng quan về các tác dụng phụ của thuốc chống loạn thần không điển hình

TỔNG QUAN VỀ CÁC TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC CHỐNG LỌAN THẦN KHÔNG ĐIỂN HÌNH

Người bệnh tâm thần phân liệt (TTPL) thường phải chịu đựng các khó khăn liên quan cuộc sống như hút thuốc lá, mập do ăn nhiều, không chú ý chăm sóc vệ sinh ăn uống  và bị cản trở khi phải điều trị các bệnh tật khác. Một vấn đề quan trọng góp phần làm ngược lại hiệu quả điều trị là các tác dụng phụ của thuốc chống lọan thần. Từ khi  thuốc chống lọan thần không điển hình ( atypical antipsychotics = AAP ) ra đời và được kê toa rộng rãi trong điều trị TTPL, rối lọan khí sắc lưỡng cực, các rối lọan tâm thần khác hoặc tình trạng bệnh lý có rối lọan  hành vi nghiêm trọng, chúng được sử dụng nhiều hơn nhờ xu thế giảm triệu chứng ngọai tháp và  lọan vận động muộn so với các thuốc chống lọan thần  kinh điển.

Đến nay, sau hơn 15 năm AAP đầu tiên lưu hành, các bác sĩ chuyên khoa tâm thần nhận ra rằng AAP ít gây triệu chứng ngọai tháp và lọan  vận động muộn thì lại có các tác dụng ngọai ý khác. Mức độ các tác dụng ngọai ý này thay đổi theo từng nghiên cứu. Trong bài này chúng tôi tổng kết các kết quả nghiên cứu mới về các tác dụng ngọai ý như tăng cân, tiểu đường, tăng lipid trong máu, QT kéo dài, viêm cơ tim, ảnh hưởng khả năng tính dục, triệu chứng ngọai tháp và đục thủy tinh thể.

1/. Tăng cân

40 – 62 % bệnh nhân TTPL tăng cân hoặc béo phì làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch và thêm khó khăn trong hòa nhập cộng đồng, giảm khả năng cố gắng tái hòa nhập cũng như hình ảnh bản thân và khó khăn cho cả bác sĩ khi kê toa.

Các thuốc chống lọan thần kinh điển và AAP đều góp phần làm tăng cân. Kết quả một nghiên cứu của Allison & Casey cho thấy bệnh nhân tăng cân trung bình sau 10 tuần lễ dùng thuốc với liều chuẩn như sau:

Clozapine : 4.45 Kg
Olanzapine: 4.15 Kg
Sertindole: 2.92Kg
Risperidone: 2.10Kg
Ziprasidone: 0.04Kg
Quetiapine: gần giống như risperidone. Với olanzapine liều 15mg / ngày có thể gây tăng 10 Kg trong năm đầu điều trị.

Tăng cân hình như phụ thuộc liều dùng. Rondanelli & cộng sự cho biết cân nặng không thay đổi ở người lớn tuổi khi dùng 1.4 mg risperidone hay 4.4mg olanzapine, 75mg quetiapine mỗi ngày trong thời gian 12 tháng.

Marder & cộng sự khuyên nên theo dõi chỉ số cơ thể (BMI) trước khi bắt đầu dùng thuốc hoặc mỗi 6 tháng đầu, sau đó hàng quý nếu cân nặng bệnh nhân ổn định, nếu tăng cân theo dõi nhiều hơn và nên bổ sung đo vòng eo. Nếu cân nặng và BMI tăng sẽ giúp bác sĩ điều trị can thiệp như chỉ dẫn chế độ ăn uống cho cả bệnh nhân và người chăm sóc, tập luyện cá nhân, dùng thuốc giảm cân và hoặc đổi thuốc chống lọan thần ít gây tăng cân.

2/. Tiểu đường

Tần suất tiểu đường týp II ở bệnh nhân TTPL cao gấp 2 lần so với dân số chung, từ thập kỷ trước đã có nhiều báo cáo các trường hợp tiểu đường. Các nghiên cứu hồi cứu và dịch tễ cho thấy một số AAP có thể làm tăng nguy cơ tiểu đường hơn các thuốc chống lọan thần kinh điển. Đa số các nghiên cứu chỉ ra rằng các thuốc gây tăng cân như clozapine, olanzapine cũng tăng nguy cơ tiểu đường so với không điều trị hoặc dùng các thuốc chống lọan thần ít gây tăng cân.  Tuy nhiên các nghiên cứu trên còn ít và  độ tin cậy chưa rõ, không chắc chắn, không đặc trưng đối với người tiểu đường.

Chắc chắn từ các nghiên cứu ca lâm sàng cho thấy tiểu đường týp II và tiểu đường nhiễm acid acetone (ketoacidosis) xảy ra nhiều hơn khi dùng clozapine và olanzapine, ít hơn khi dùng quetiapine và risperidone. Một nghiên cứu mới cho kết quả 6.9 % bệnh nhân dùng AAP bị tiểu đường týp II sau thời gian một năm trị liệu và nguy cơ cao hơn đối với olanzapine, trong khi quetiapine và risperidone không có nguy cơ này so với haloperidole.

Cơ chế các rối lọan chuyển hóa glucose của các thuốc chống lọan thần còn chưa rõ, các nghiên cứu thường bối rối bởi sự đồng thời của tăng cân và rối lọan lipide máu và đó là yếu tố nguy cơ tiểu đường. Béo phệ bụng, đặc biệt là các nội tạng có thể làm tăng kháng insuline và góp phần tăng đường huyết và tiểu đường ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân TTPL.

Tiểu đường xảy ra không luôn luôn đi kèm tăng cân, việc theo dõi cân nặng có thể không đủ để sàng lọc nguy cơ tiểu đường. Các phương pháp có thể đánh giá hiệu quả điều trị đối với glucose và chuyển hóa insuline bao gồm sắp xếp độ nhạy cảm, tin cậy thấp nhất tới cao nhất như nghiên cứu ngẫu nhiên glucose, glycated haemglobine (HbA 1c), định lượng glucose nhanh trong huyết tương, ly giải kháng insuline trong máu (HOMA-IR), kiểm sóat glucose post-prandial, test dung nạp glucose (OGTT) và dung nạp glucose tĩnh mạch (IVGTT), test kiểm sóat hyperinsulinaemic- euglycaemic. Trong một nghiên cứu mới trên súc vật, olanzapine và clozapine làm giảm cấp tính độ nhạy cảm của insuline trong khi ziprasidone và risperidone thì không. Tương tự, chỉ số phản ứng nhanh insulin và chỉ số kháng insuline cao hơn trong giai đọan đầu dùng clozapine và olanzapine so  với risperidone và sulpiride.

Các hướng dẫn đồng thuận đã được công bố dựa vào sự khác nhau của các nguy cơ tiểu đường giữa các yếu tố và các phương pháp test theo dõi đặc biệt trên. Tuy nhiên mới đây một nghiên cứu cho biết tỷ lệ sàng lọc các tác dụng chuyển hóa ngọai ý của AAP còn thấp. Các bác sĩ chuyên khoa tâm thần có tỷ lệ sàng lọc thấp nhất, đặc biệt ở bệnh nhân không phải TTPL và vì những bệnh nhân này được dùng AAP liều thấp.

3/. Tăng lipide máu

Lượng lipide trong huyết thanh có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như di truyền, chế độ ăn, cân nặng và các yếu tố ngọai sinh như rượu và dược phẩm. Hình như có mối liên kết giữa các chế phẩm AAP dibenzodiazepine ( như clozapine, olanzapine, quetipine) và lượng trigliceride huyết tương cao; đối với  AAP non-dibenzodiazepine như risperidone và ziprasidone thì thấp hơn. Một nghiên cứu khác ở bệnh nhân TTPL điều trị giai đọan đầu phát hiện ra clozapine và olanzapine, (không có risperidone) phối hợp với nhau làm tăng cholesterol và trigliceride. Tương tự, sự gia tăng này cũng được báo cáo trong 4 tuần đầu điều trị olanzapine và clozapine mà không có ở bệnh nhân dùng amisulpride và ziprasidone. Trong nghiên cứu hiệu quả can thiệp thử (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness CATIE) cho biết olanzapine có nhiều tác dụng ngọai ý rõ nét trong chuyển hoá lipide trong khi ziprasidone cải thiện các chuyển hóa này.

4/. Khỏang QTc dãn rộng

Khỏang QTc dãn rộng có thể kèm theo xoắn đỉnh, lọan nhịp thất và có thể là nguyên nhân ngất xỉu và có thể tiến triển tới rung thất và chết đột ngột. Khỏang QTc trung bình ở ngươi khỏe chừng 400msec. Từ 500msec hoặc cao hơn xem như một yếu tố nguy cơ xoắn đỉnh đáng kể. Trong nghiên cứu CATIE, không có tác động dãn rộng khỏang QTc khác nhau khi dùng olanzapine, risperidone, quetiapine và ziprasidone.

Một nghiên cứu chuyên về khỏang QTc và các thuốc chống lọan thần , trong thời gian thử nghiệm với 2 AAP (sertindole và ziprasidone), với liều điều trị, sertindole làm tăng QTc 22msec và sự tăng này phụ thuộc liều lượng. Khẳng định này cho thấy sertindole gây tăng nguy cơ lọan nhịp và không lọai bỏ tử vong do lọai thuốc này. Mặt khác Wilton & cộng sự nghiên cứu so sánh tỷ lệ tử vong và lọan nhịp tim ở bệnh nhân dùng sertindole với risperidone và olanzapine cho thấy không có  khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong nhưng có 6 trường hợp khỏang QTc dãn rộng trong nhóm dùng sertindole, tỷ lệ nguy cơ 1.3 %. Hai kết quả trên tương tự báo cáo thử nghiệm lâm sàng sertindole cho biết nguy cơ cao hơn so với olanzapine và risperidone.

Ngay từ đầu, thử nghiệm lâm sàng ziprasidone làm tăng khỏang QTc từ 6 – 10 msec. Cơ quan FDA Hoa kỳ cho rằng sự dãn rộng này có thể cao hơn với nồng độ tập trung tối đa của ziprasidone trong huyết tương hoặc do dùng ziprsidone với một lọai thuốc khác gây ức chế chuyển hóa. Mối quan tâm này dẫn đến  một nghiên cứu do Plizer thực hiện theo yêu cầu của FDA, các lọai thuốc chống lọan thần được chỉ định kết hợp với một lọai thuốc ức chế chuyển hóa. Kết quả khỏang QTc tăng trung bình như sau: với ziprasidone 20.3 msec, olanzapine 11.6 msec, quetiapine 14.5 msec, thioridazine 35.6 msec và haloperidol 4.7 msec. Khoảng QTc không bị ảnh hưởng đáng kể bởi thuốc ức chế chuyển hóa. Do không tăng nguy cơ dãn rộng khỏang QTc và lọan nhịp tim nên ziprasidone có thể được kê toa không cần theo dõi ECG thường xuyên. Tuy nhiên khi dùng ziprasidone nên ECG ngay lúc bắt đầu để theo dõi các yếu tố nguy cơ như bệnh tim mạch, tiền căn ngất xỉu, gia đình có người tử vong trước 40 tuổi ( đặc biệt nếu cả cha mẹ chết đột ngột) hoặc có hội chứng QTc kéo dài bẩm sinh. Tiếp theo là phải chỉ định ECG nếu bệnh nhân có triệu chứng kết hợp làm khỏang QTc dãn rộng như ngất xỉu.

5/. Viêm cơ tim

Báo cáo nghiên cứu ca lâm sàng cho thấy clozapine làm tăng nguy cơ viêm cơ tim và đã có gần 100 trường hợp được công bố. 80 % trường hợp xảy ra trong thời gian 6 tháng đầu dùng clozapine, tỷ lệ tử vong gần 40%. Có thể nghi ngờ viêm cơ tim khi dùng clozapine khi bệnh nhân không giải thích được tình trạng mệt mỏi, khó thở, nhịp tim nhanh, sốt, đau ngực, hồi hộp và các dấu hiệu khác hoặc các triệu chứng suy tim, hoặc ECG có ST bất thường hoặc sóng T đảo ngược.

Mới đây một nghiên cứu gợi ý rằng nguy cơ viêm cơ tim nặng tiềm tàng hoặc bệnh lý cơ tim khi dùng clozapine thấp hơn ( từ 0.015% đến 0.188% ). Chúng tôi không giới thiệu theo dõi viêm cơ tim thường xuyên, tuy nhiên chúng tôi đề nghị các bác sĩ dùng clozapine phải cảnh giác triệu chứng viêm cơ tim, nếu phát hiện viêm cơ tim phải ngưng dùng clozapine và phải được nhanh chóng đánh giá và chăm sóc chuyên khoa.

6/. Các tác dụng phụ về tính dục

Họat động tình dục rất phức tạp và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như bệnh TTPL, thuốc chống lọan thần, các rối lọan tâm thần kèm theo như trầm cảm, rối lọan khí sắc, sử dụng chất gây nghiện, thuốc lá cũng như sự cô lập xã hội, các rối lọan trong quan hệ với mọi người và các khó khăn với bạn đời,…Nhiều nghiên cứu cho biết bệnh nhân TTPL thường bị rối lọan họat động tình dục nhiều hơn bệnh nhân rối lọan cảm xúc và bệnh nhân TTPL không điều trị ít bị rối lọan tính dục hơn so với bệnh nhân có điều trị thuốc chống lọan thần. Các thuốc chống lọan thần gây rối lọan họat động tình dục do tác động trên á1 và á2 adrenergic, H1 histamine và trên các thụ thể dopaminergic, đặc biệt thụ thể phong bế D2 ở tế bào sinh sữa tuyến yên dẫn đến tình trạng tăng tiết prolactin.

Tình trạng gia tăng prolactin ít liên quan với AAP ngọai trừ risperidone gây tăng tiết prolactin tương tự như khi dùng thuốc chống lọan thần kinh điển. Kleinberg & cộng sự cho biết mức độ tăng tiết prlactin ở bệnh nhân dùng từ 2 – 16 mg / ngày risperidone tương đương với bệnh nhân dùng 20 mg haloperidol / ngày, trong khi đó ở bệnh nhân dùng 1 – 16 mg risperidone / ngày nguy cơ này cao hơn so với bệnh nhân dùng 10 mg haloperidol / ngày. Các nghiên cứu khác ở bệnh nhân dùng AAP cho kết quả  nguy cơ tăng tiết prolactin thóang qua và có khuynh hướng trở lại bình thường sau một thời gian ngắn.

Khi hiện tượng gia tăng tiết sữa xảy ra kèm theo rối lọan họat động tình dục nên xem xét đổi lọai thuốc kiềm chế tăng tiết prolactin.

7/. Tác dụng phụ ngọai tháp

Ngòai cảm giác khó chịu trong người, tác dụng phụ ngọai tháp của các thuốc chống lọan thần thường làm tăng thêm ý nghĩ bị bệnh tâm thần là nhục nhã của người bệnh TTPL. Một số bệnh nhân có thể có một số dấu hiệu vận động bất thường trước khi dùng thuốc, tuy nhiên trong đa số các trường hợp xuất hiện triệu chứng ngọai tháp đều do sử dụng thuốc chống lọan thần.

Các phân tích tổng hợp chỉ ra rằng khi sử dụng AAP với liều lượng khuyến cáo thì các triệu chứng ngọai tháp ít hơn so với các thuốc chống lọan thần kinh điển ( dù khả năng xảy ra tác dụng phụ ở lọai này cao ). Một số AAP như risperidone, olanzapine có liều đáp ứng gây ngọai tháp trong khi một số khác như clozapine, quetiapine không rõ.

Các số liệu cơ bản cho thấy  lọan vận động muộn xảy ra ít hơn một cách rõ rệt khi dùng clozapine, risperidone, olanzapine và quetiapine so với các thuốc chống lọan thần kinh điển. Với ziprasidone và aripiprazole tuy còn ít báo cáo tin cậy nhưng có vẻ ít nguy cơ xảy ra lọan vận động muộn.

Chúng tôi khuyến cáo bệnh nhân có nguy cơ bị tác dụng phụ ngọai tháp cao ( người cao tuổi đã bị lọan trương lực cơ phản ứng, có biệu hiện run giật parkinson và hoặc đứng ngồi không yên ) dùng AAP nên khám kiểm tra mỗi 6 tháng.

8/. Đục thủy tinh thể

Vì bệnh nhân TTPL thường có nguy cơ đục thủy tinh thể, tiểu đường, tăng huyết áp và kém dinh dưỡng nên các bác sĩ điều trị phải hỏi tìm những thay đổi thị lực và bám sát hướng dẫn theo dõi thị lực. Một số AAP có thể làm tăng tăng nguy cơ đục thủy tinh thể. Một nghiên cứu dịch tễ  theo mẫu Nghiên cứu số liệu thực hành tổng hợp Anh quốc không phát hiện sự gia tăng nguy cơ đục thủy tinh thể ở bệnh nhân dùng thuốc chống lọan thần.

Đục tiêu điểm tam giác thủy tinh thể xảy ra ở chó săn thử nghiệm dùng quetiapine liều cao gấp 4 lần liều tối đa ở người (1mg / 1 Kg) thời gian 6 – 12 tháng, Điều này nhắc nhở chúng ta lưu ý dù không biết nguyên nhân giữa quetiapine và đục thủy tinh thể ở người; đục thủy tinh thể không tìm thấy ở lòai vật thử nghiệm khác kế cả lòai khỉ. Dù vậy quetiapine được sản xuất  với khuyến cáo chính thức là khám theo dõi nhãn khoa khi sử dụng cho người bệnh. Đục thủy tinh thể tiến triển hiếm khi xảy ra nhưng đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng olanzapine cho dù không tìm thấy nguyên nhân. Với ziprasidone cũng tương tự. Chỉ số đục thủy tinh thể không có sự khác biệt có ý nghĩa trong các nhóm bệnh nhân nghiên cứu của CATIE.

Bệnh nhân điều trị lâu dài với phenothiazine và quetiapine nên khám mắt định kỳ. Tuy vậy, nghiên cứu 34 / 620.000 bệnh nhân dùng quetiapine ở Hoa kỳ, tác giả Fraunfelder  kết luận gène gây đục thủy tinh thể thứ phát “không giống như” hướng dẫn của WHO là không cần khám chuyên khoa mắt mỗi năm 2 lần.

KẾT LUẬN

Các AAP đã giúp cải thiện đời sống, làm dịu đi các triệu chứng dương tính, triệu chứng âm tính và cải thiện họat động nhận thức của rất nhiều bệnh nhân TTPL. Theo hướng dẫn điều trị bệnh TTPL các AAP là thuốc lựa chọn hàng đầu. Tuy nhiên hiệu quả của các thuốc này không giống nhau mà đem lại sự khác biệt ở cả mức độ làm êm dịu hay mất đi các triệu chứng tâm thần và khả năng xảy ra các tác dụng phụ như khởi phát bệnh tiểu đường, tăng cân, tăng lipide máu hoặc rối lọan họat động tình dục và rối lọan tim mạch.

Các bác sĩ điều trị phải tính tóan sự khác biệt này khi chọn thuốc chống lọan thần cho từng bệnh nhân và khi theo dõi sàng lọc các bệnh lý thực thể. Đó sẽ là một trách nhiệm xem xét lại hướng dẫn điều trị nhằm phát triển một tập hợp đầy đủ cho các chỉ định khác nhau  dựa vào các triệu chứng và trạng thái nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ. Chúng tôi tin rằng hình ảnh đầy đủ của các thuốc chống lọan thần ( kể cả thế hệ cũ ) vẫn sẵn sàng để sử dụng, “chỉ định đúng thuốc cho đúng tình trạng người bệnh” vẫn còn là một đòi hỏi có giá trị đến ngày nay.


Theo Alp Ucok, Wolfgang Gaebel. World Psychiatry 2008; 7: 58 - 62
Bs Phạm Văn Trụ BV TP Hồ Chí Minh.

Tags: